До Великой Октябрьской социалистической революции город Екатеринбург не делился на районы. Постановлением советской власти в 1917 году в городе был создан Второй райком РКП(б), куда вошла парторганизация Верх-Исетского завода. В 1919 году Екатеринбург был поделен на 5 районов, которые не носили имен собственных. Территория Верх-Исетского   района вошла в Пятый район.

В 1922 году происходит укрупнение районов. Второй и Пятый районы вошли в Первый (будущий Ленинский). С 1934 года по 1936 годы территория Виза прилегающими улицами входит в 1-й Ленинский район. Во второй половине тридцатых годов происходит реорганизация районов.

В 1936 году в городе образуется новый, пятый район. Архивные документы позволяют четко очертить его границы. В постановлении бюро Свердловского горкома ВКП(б) от 17 февраля 1936 года читаем: «Установить границы пятого района по улицам: Ново-Московская и Московская до пересечения с Ленинской улицей и по Ленинской улице до городской плотины, и по пруду до улицы Челюскинцев на Верхотурский тракт». Бюро горкома просит ЦК ВКП(б) присвоить вновь образованному району имя Л.М.Кагановича. Просьба была удовлетворена. С 1936 по 1938 годы район носит имя Л.М.Кагановича.

В 1938 году снова уточняются границы районов. Часть территорий Кагановического и Ленинского района образуют Ежовский район (будущий Верх-Исетский), 3 марта 1938 года проходит 1-й пленум Ежовского райкома ВКП(б), на котором секретарем был избран Сулицкий Николай Пантелеевич. Решением Президиума Свердловского горсовета от 23 апреля 1939 года № 387 Ежовскому району присвоено имя В.М.Молотова. Почти два десятка лет район носит его имя. 12 сентября 1957 года был издан Указ Президиума Верховного Совета РСФСР об изменении названий Кагановического и Молотовского районов города Свердловска. С этого времени и по сегодняшний день район носит имя Верх-Исетского.

Сегодня население района составляет свыше 180 тысяч человек.  Верх-Исетский включает в себя часть центра города, расположенную на правом берегу Городского пруда, а также микрорайоны: Визовский, Заречный, Московский, Новомосковский, Лесхоз.